Fitoret e Shqiptarëvet gjatë tre vjetëve kundër ushtërisë më të fortë t'asaj kohe dhe forcimi i pozitës së Skënderbeut zgjuan shqetësimin e Republikës së Venetikut, e cila sundonte një varg qytetesh bregdetare të Shqipërisë. Në fillim, Venetiku e pat shikuar me sy të mirë kryengritjen shqiptare dhe lejoi, më 1444, që Kuvendi i krerëvet shqiptarë të mbahej në Lesh, ku dërgoi edhe Republika disa këqyrës për të parë se ç'bëhej. Skënderbeu, nga ana e tij, i shtrënguar prej nevojës dhe duke ndjekur politikën e familjes, desh të qëndronte në marrëdhënie sa më të mira me Republikën. Ai bashkë me të vëllanë, Stanishin (i cili duket se ishte gjallë akoma), u njohën prej Venetikut si qytetarë nderi më 1445. Por ky "qiell miqësie" zuri të vrënjtej shpejt. Venetiku mendonte t'i përdorte Shqiptarët dhe Skënderben sa për t'ia hedhur Sulltanit si ferra nëpër këmbë, dhe jo që këta të formonin një shtet të fuqishëm, i cili mund të vinte në rrezik zotërimet e Republikës. Prandaj filloi t'i trembej rritjes së fuqisë së Skënderbeut, principata e të cilit kufizohej me qytetet që sundonte Venetiku. Kur pa se Skënderbeu, ngadhënjyës mbi ushtërinë më famëmadhe t'asaj kohe, po mundohej të formonte një shtet shqiptar të fortë dhe se Lidhja e Leshit qëndronte e bashkuar, Republika nisi intrigat e përçarjes dhe marrëveshjet e fshehta me Turqit kundër Skënderbeut.
Shkak lufte ndërmjet Shqipërisë dhe Ventikut u bë qyteti i Danjës. Duket se Lek Dukagjini e vrau Lek Zaharinë, kryezotin e Danjës, aty nga vjeshta e vitit 1447. Mbasi Lek Zaharia nuk linte trashëgimtar, qyteti i Danjës duhej të përfshihej në principatën e Skënderbeut, i cili ishte kryetari i Lidhjes Shqiptare. Për këtë qëllim, ky dërgoi pranë Borës, nënës së Lek Zaharisë, Kont Uranin që ta rregullonte punën. Por Venetikasit e pushtuan Danjën përpara se t'a merrte Skënderbeu, dhe Zonjën Bora e çuan në Shkodër, ku me intriga ia mbushën mendjen që t'ia falte qytetin Republikës. Një nga çpifjet e Venetikasvet ishte se gjoja Skënderbeu kishte pasur gisht në vrasjen e Lek Zaharisë për të trashëguar Danjën.
I vënë përpara kësaj gjendjeje, Skënderbeu thirri menjëherë mbledhjen e Lidhjes Shqiptare për të marrë një vendim lufte kundër Venetikut. U detyrua gjithashtu të shpallte botërisht se ai s'kishte pasur asnjë dijeni në vrasjen e Lek Zaharisë dhe se çpifjet e Venetikasvet kishin për qëllim të cënonin nderin e tij dhe të përçanin Lidhjen Shqiptare. Në mbledhjen e Lidhjes, shumica e antarëvet e pranoi propozimin e Skënderbeut, që t'i shpallej luftë Venetikut nëqoftëse ai nuk do t'a lëshonte Danjën me të mirë. U treguan kundër këtij vendimi vetëm dy kapedanë, Pjetër Spani i Shalës e i Shoshit dhe Gjergj Dushmani i Zadrimës, të cilët u ndanë nga Lidhja Shqiptare dhe muarën anën e Venetikut.
Mbasi Republika nuk e lëshoi Danjën, e cila kishte shumë rëndësi për të sepse sundonte hyrjen e daljen e luginës së Drinit dhe rrugën e Shkodrës, Skënderbeu filloi menjëherë vepërimet ushtarake kundër zotërimeve të saj. Disa nga antarët e Lidhjes, si Gjergj Araniti, Theodhor Korona Muzaka, Andrea Thopia, e të tjerë, e ndihmuan me ushtëri, e cila arriti në 14.000 veta, gjysma kalorësi dhe gjysma këmbësori. Me këtë fuqi Skënderbeu bariti kundër Danjës dhe njëkohësisht rrethoi Durrësin, në Dhjetor të vitit 1447. Nisi gjithashtu të bënte presion mbi qytetet e tjera të Republikës në tërë bregdetin shqiptar. Por mbasi nuk kishte artileri të rëndë, dhe këto qytete mprohëshin prej kështjellash, nuk i mori dot, prandaj e shtrëngoi rrethimin e Danjës duke pritur që kjo t'i dorëzohej nga uria.
Për t'i dalë në krye luftës me Venetikun, Skënderbeu nuk mungoi të shfrytëzonte edhe gjendjen ndërkombëtare. Republika n'atë kohë luftonte edhe në Lombardi kundër Dukës së Milanos, i cili ishte aliat i Alfonsit V të Napolit. Me ndërmjetësimin e këtij, u bë një marrëveshje në mes të Skënderbeut dhe Gjergj Brankoviçit, despotit të Serbisë, për të sulmuar njëheresh zotërimet e Republikës gjatë bregdetit t'Adriatikut.
Rrethimi i Danjës vazhdoi gjithë dimrin dhe prendverën e vitit 1448. Venetiku, i zënë në luftë edhe në Lombardi, i hapi shpeshëherë bisedime paqeje Skënderbeut, por Danjën nuk desh t'a lëshonte n'asnjë mënyrë. Nga ana tjetër, bënte marrëveshje të fshehta me Turqit për t'a vënë ushtërinë shqiptare midis dy zjarresh. U mundua gjithashtu ta këthente despotin e Serbisë, Gjergj Brankoviçin, kundër Skënderbeut. Sjelljet e dobëta të Republikës zbritën në shkallën më t'ulët kur ajo i premtoi, më 4 mars 1448, një pension prej 100 dukatash në vit atij njeriu që do të vriste Skënderben. Deri këtu kishin ardhur punët.
Për të ruajtur kufijtë nga ana e lindjes, Skënderbeu kishte lënë Kont Uranin me një fuqi prej 4.000 vetash. Ai e lajmëroi se Turqit po lëviznin. Ishte Venetiku që i ftonte për t'i rënë Skënderbeut pas krahëve, ndërsa ky ndodhej i zënë me rrethimin e Danjës. Por kryetrimi shqiptar nuk ishte nga ata që e humbasin mendjen përpara situatash të këtilla. Vendosi pra t'i qëronte llogaritë me Republikën më parë se t'arrinte ushtëria turke. La 4.000 veta për të mbajtur rrethimin e Danjës, dhe me pjesën tjetër t'ushtërisë u nis kundër Shkodrës. Një fuqi venetikase prej 15.000 vetash, nën kumandën e Daniel Juriçit, i dolli përpara. Skënderbeu e sulmoi më 23 korrik 1448. Këtu u provua se fati i mirë i luftës e ndihmonte kudo, dhe jo vetëm kundër Turqvet. Pas një beteje t'ashpër, megjithëse m'e madhe në numër, ushtëria venetikase u thye plotësisht, duke lënë nja 2.500 të vrarë dhe 1.000 robër. Skënderbeu e ndoqi me atë vrull deri përpara murevet të Shkodrës. Kjo fitore e shkëlqyer e lartësoi më shumë akoma emrin e tij dhe të Shqiptarëvet. Përforcoi gjithashtu pozitën e brendëshme të kryetrimit. Dukagjinët kërkuan të pajtohëshin me të.
Por Danja nuk u dorëzua as këtë herë. Skënderbeu nuk pati kohë t'a shfrytëzonte fitoren kundër Venetikut, sepse ushtëria turke prej 15.000 vetash, nën kumandën e Mustafa Pashës, hyri nga ana e Ohrit dhe arriti në Dibër. Prandaj, për të vazhduar rrethimin e Danjës, la të nipin, Hamzën, me një fuqi prej 4.000, dhe ai vetë me pjesën tjetër t'ushtërisë u nis kundër Turqvet. Me një shpejtësi të çuditshme, i dolli përpara Mustafa Pashës n'Oranik të Dibrës së Sipërme, i dha betejë edhe e dërrmoi, më 14 Gusht 1448. Ushtëria turke pati humbje të mëdha, rreth 5.000 të vrarë, dhe i tërë kampi i saj mbeti në duart e Shqiptarëvet. Mustafa Pashën vetë me 12 oficera të lartë dhe një numër ushtarësh e zuri rob të nesërmen Moisi Golemi, në fushën e Rethes, pranë Oranikut.
Pas shkatërrimit t'ushtërisë turke dhe pas disfatës që pësoi ajo vetë, shpresat e Republikës për t'a mposhtur Skënderben me anën e forcës u venitën. Ky nisi ta shtrëngojë më shumë akoma rrethimin e Danjës dhe të Durrësit. Kështjellat e këtyre dy qyteteve zunë të tronditen dhe ndoshta do të kishin rënë sikur rrethimi të vazhdonte edhe ca kohë. Atëhere Republika, e trembur, i kërkoi paqe Skënderbeut. Po edhe ky, nga anë e tij, donte t'i jepte fund sa më shpejt kësaj lufte për t'i vajtur në ndihmë Gjon Huniadit, i cili, me një ushtëri hungareze, po zbriste në drejtim të Kosovës.
Delegatët e Venetikut, Pal Loredani dhe Andrea Venieri, erdhën në kampin ushtarak të Skënderbeut, afër Leshit, dhe paqja u nënshkrua më 4 Tetor 1448. Lidhjen Shqiptare e përfaqësonin Skënderbeu dhe Nikollë Dukagjini, të ndihmuar nga peshkop Andrea i Leshit dhe nga abati Gjergj Pelini. Sipas traktatit të paqes Danja i mbetej Venetikut, por ky i lidhte Skënderbeut një pension prej 1.400 dukatash në vit, iu njihte atij edhe Aranitit disa të drejta në skelën e Durrësit duke i përjashtuar nga taksa e kripës, dhe iu siguronte atij dhe gjithë krerëvet Shqiptarë të drejtën e strehimit në tokat e Republikës në rast se vendi i tyre do të pushtohej prej Turqvet. Për dëmet që kish pësuar nga ushtëria shqiptare, Venetiku nuk kërkoi asnjë shpërblim.
Kështu mori fund kjo luftë e nxehtë ndërmjet Skënderbeut dhe Republikës së Venetikut. Por një farë lufte të ftohtë, me anë sabotimesh dhe intrigash të brendëshme, Republika ia bëri gjithnjë; dhe, në tre-katër raste, desh erdhi përsëri në një përleshje ushtarake me Skënderben, i cili, kur ngushtohej shumë, i tregonte dhëmbët e luanit. Vetëm më 1463, kur Venetiku u gjend në prakun e luftës me Turqinë, kërkoi afrimin e Skënderbeut me të cilin bëri një aliancë ushtarake, siç do t'a shohim më poshtë. Po as atëhere Republika nuk i mbajti premtimet, dhe e tërë furtuna turke u përplas mbi Shqipërinë.
Në Tetor të vitit 1448, kur nënshkruhej paqja ndërmjet Shqipërisë dhe Venetikut, Gjon Huniadi po zbriste në Kosovë duke pritur edhe ndihmën e Skënderbeut, sipas marrëveshjes që kishte me këtë. Por ky nuk vajti dot me kohë, jo vetëm se u pengua nga krerët e Lidhjes dhe nga përfundimi i paqes me Venetikun, po edhe sepse despoti i Serbisë, Gjergj Brankoviçi, vasali i Sulltan Muratit II, të cilit i kishte dhënë të bijën për grua, ia preu rrugën ushtërisë shqiptare. Kjo u vu të kalonte me forcë, por Huniadi u dërrmua prej Turqvet më 18 e 19 të Tetorit, afër Prishtinës, përpara se t'i arrinte ndihma e Shqiptarvet. Mbeturitë e shpartalluara të ushtërisë hungareze mezi mundën të tërhiqeshin nëpër Serbi dhe nëpër Shqipëri, t'urët, të xhveshur e si mos më keq. Skënderbeu, për të dënuar qëndrimin e Brankoviçit, i dha një grusht të mirë Serbisë duke e shkelur nën thundra dhe duke shkretuar një pjesë të tokavet të saja.
Dërrmimi i dytë i Huniadit në Kosovë, pas dërrmimit të parë që pësoi në Varna, ia largonte Sulltanit peshën hungareze dhe ia linte duartë të lira kundrejt Shqipërisë dhe Skënderbeut.