Në prendverën e vitit 1449, Sulltan Murati II, me një ushtëri prej 80.000, u nis kundër Shqipërisë. Skënderbeu mori të gjitha masat e mprojtjes, forcoi kështjellat dhe vendosi në to garnizone. Pastaj me një ushtëri prej 12.000 vetash zbriti në Dibër, sepse pas shënjavet dukej që Sulltani do të rrethonte më parë Sfetigradin, i cili ishte kyçi i Shqipërisë nga ana e lindjes. Në këtë fortesë kishte një garnizon prej 2.000 ushtarësh, nën kumandën e Pjetër Prelatit. Skënderbeu iu dha zemër mprojtësvet, shikoi fortifikimet dhe mbeti i kënaqur nga pregatitjet.
Ushtëria turke arriti përpara Sfetigradit në fillim të Majit dhe nisi t'a rrihte fortesën me topa të rëndë. Topi dhe armët e zjarrit u përdorën prej Turqve për herën e parë në Shqipëri, në rrethimin e Sfetigradit dhe të Krujës. Pasi u ça një pjesë e murevet, Turqit bënë sulme të përgjithshme kundër fortesës, por u prapsën me humbje të mëdha. Skënderbeu, që përjashta, s'e linte kurrë të qetë ushtërinë armike, por e godiste me befasi, kur ditën kur natën, dhe tërhiqte në pusi pjesë të saj që i copëtonte. Për të ruajtur krahët nga Skënderbeu, Sulltan Murati II dërgoi kundër atij Firuz Pashën me 18.000 kalorës. Në ndeshjen që pati me ushtërinë shqiptare, Firuz Pasha, m'i zoti nga të tjerët, dolli përpara dhe e ftoi Skënderben në një dyluftim. Ky nuk vonoi t'ia plotësonte dëshirën megjithëse rrethi i tij u përpoq ta ndalonte. U lëshua mbi Firuzin si drangua dhe me një të sjellme shpate e rrëzoi të vdekur përdhe. Ushtëria turke atëhere, e mbetur pa kumandar, u thye duke lënë në fushë përmbi 3.000 të vrarë. Një tjetër sulm të përgjithshëm që urdhëroi Murati II kundër fortesës i kushtoi 7.000 të vrarë dhe shumë të plagosur. U duk që Sfetigradi nuk mund të merrej me anën e forcës. Por Turqit zbuluan të vetëmen qyngje që sillte ujin në qytet edhe e prenë. I mbetur pa ujë, Sfetigradi u shtrëngua të dorëzohej me kusht që mprojtësit e tij të liheshin të lirë për t'ikur me armët e me plaçkat e tyre. Pasi ndreqi muret e fortesës dhe la në të një garnizon të shëndoshë jeniçerësh, Murati II, i lodhur dhe i dëshpëruar për humbjet e mëdha, e ngriti kampin aty nga mbarimi i Gushtit dhe u kthye n'Adrianopojë. Nuk guxoi këtë radhë të shtyhej në drejtim të Krujës.
Megjithëse tërheqja e Muratit II u shikua si një fitore e Shqiptarëvet, humbja e Sfetigradit, që ishte fortesa kyç në kufirin lindor të Shqipërisë, u ndie si një plagë e rëndë. Prandaj Skënderbeu provoi, po në Shtator t'atij viti, t'a merrte përsëri fortesën dhe e rrethoi. Mirëpo, duke mos pasur artileri të mjaftë, nuk mundi. Shirat e vjeshtës e bënin rrethimin më të vështirë akoma, aq sa u detyrua ta ngrerë mbasi la nja 2.000 të vrarë nga ushtëria e tij.
Disa muaj më vonë, në fillim të vitit 1450, Skënderbeut i dolli nga dora edhe Berati të cilin Theodhor Korona, që s'kishte trashëgimtar, ia linte me testament. Nga ana e Skënderbeut, shkoi Pal Maneshi me 800 ushtarë për t'a marrë në dorëzim qytetin. Por Pashaj turk i Gjirokastrës dërgoi me nxitim një ushtëri të madhe, e cila hyri trathëtisht natën në Berat edhe e pushtoi fortesën. Theodhor Koronën, që ishte duke vdekur, e ngritën Turqit nga shtrati dhe e varën. Pal Maneshin e zunë rob dhe e lëshuan pasi Skënderbeu pagoi për të 500 dukata si shpërblim.
Viti 1450 ka qënë një nga më të vështirët për Skënderben dhe për Shqipërinë. Humbja e Sfetigradit dhe e Beratit, nga njëra anë, përgatitjet e mëdha që po bënte Sulltan Murati II për t'i dhënë grushtin e fundit qëndresës shqiptare, nga ana tjetër, shkaktuan një panik të përgjithshëm. Morali në popull filloi të tronditej. Njerëzisë i kishte hyrë tmerri në zemër dhe shihte fantazma me sy hapët. Për fat të keq, e shumta e kapedanëvet të Lidhjes Shqiptare e lanë Skënderben vetëm në këtë provë. Araniti, i zemëruar që ky po e shtynte martesën me të bijën, nuk desh t'i dërgonte ndihmë. Disa nga krerët e tjerë i punonte intriga e Venetikut për t'i shkëputur prej Skënderbeut. Por ky, si në çdo tjetër rast kritik ashtu edhe këtë herë, u tregua në një lartësi olympiane. Krahas me përgatitjet ushtarake, iu desh të ngrinte edhe moralin e popullit, me mbledhje e fjalime, dhe t'i forconte besimin në fitoren e sigurtë.
Në prendverën e vitit 1450, Sulltan Murati II, pasi mblodhi të gjitha ushtëritë e Azisë edhe t'Evropës, siç thotë kronikani bizantin, Laoniku, u nis në drejtim të Shqipërisë bashkë me të birin, Mehmetin II. Ushtëria turke, e përbërë prej më shumë se 100.000 vetash, hyri nga ana e Ohrit dhe, duke ndjekur luginën e Shkumbinit, arriti përpara Krujës më 14 të Majit. Ishte ushtëria m'e madhe edhe m'e tmerrshme që kishte parë bota n'atë kohë. Përveç armatimit të zakontë, sillte me vehte edhe metalin e duhur për të derdhur topa të rëndë, dy prej të cilëve hidhnin gjyle të gurta prej 400 librash (nja 200 kilogramësh) aq sa dridhej toka rreth e rrotull.
Skënderbeu kishte lënë në Krujë një garnizon prej 4.000 vetash, nën kumandën e Kont Uranit, me nja 30 topa të vegjël që përdorëshin prej artilierësh frëngj dhe me rezerva ushqimore për një kohë të gjatë. Ai vetë me pjesën më të madhe t'ushtërisë, rreth 8.000 vetash, shumica kalorës, zgjodhi si bazë malin e Tumenishtit, në veri të Krujës, i cili sot quhet mali i Skënderbeut. Mbasi grumbulli i madh i ushtërisë turke e kishte ngulur kampin në fushën e Tiranës dhe nisi nga plaçkitjet rreth e qark, popullsia e fshatravet të Shqipërisë së Mesme u tërhoq malevet ose u mbyll nëpër fortesat. Gra, pleq e fëmijë zbritën në qytetet e Venetikut anës detit.
Si pas zakonit, Sulltani i kërkoi Kont Uranit dorëzimin e fortesës pa luftë. Pas përgjigjes krenare që mori nga ky dhe pasi u derdhën topat e rëndë, dha urdhër që të rrihej fortesa me tërbim. Një pjesë e murevet u shkallmua si edhe porta e kështjellës. Atëhere filluan sulmet e përgjithshme, si tallazet e detit që përpiqen kundër shkëmbit. Por mprojtësit e Krujës i prapsën këto sulme të jeniçerëvet me humbje të mëdha. Ishte e para herë ndoshta që ushtëria e Osmanllinjvet ndeshte në një qëndresë të këtillë. Skënderbeu, që përjashta, s'i linte të qeta hordhitë turke as ditë as natë. Herë i sulmonte nga njëra anë dhe herë nga tjetra, gjithmonë atje ku s'e prisnin. Herë tërhiqte reparte turke në pusi, herë iu priste prapavijat dhe iu rrëmbente nozullimet. Goditjet e tij ishin të shpejta, të papritura, të rrufeshme. Nganjëherë iu bënte shënja me zjarr mprojtësve të Krujës për një dalje heroike kundër rrethonjësvet ndërsa ai vetë i mësynte nga krahët si rrebesh. Të gjitha sulmet që urdhëroi Sulltani kundër Krujës u prapsën me shumë humbje. Në një përpjekje të tmerrshme që bënë Turqit më 25 të Qërshorit, patën 8.000 të vrarë. Më në fund nisi t'iu mungonte edhe ushqimi, mbasi karvanët që ua sillnin binin përgjithësisht në duart e Shqiptarëvet. Por në këtë mes u ndodhën tregëtarët e Venetikut, të cilët gjetën rastin të fitonin duke i shitur ushqime ushtërisë turke. Kjo desh shkaktoi një përleshje të dytë me Republikën, sepse Shqiptarët, kudo që i zinin këta tregëtarë të saj, ua merrnin mallin dhe në një rast patën vrarë dy prej tyre.
Lufta e përgjaktë rreth murevet të Krujës vazhdoi gjithë verën dhe Turqit humbën përmbi 20.000 të vrarë. Sulltanit nuk i mbet asnjë shpresë për t'a marrë qytetin me anën e forcës. U përpoq edhe një herë t'a blinte Kont Uranin me të holla, i hapi bisedime paqeje Skënderbeut që ky t'a njihte Sulltanin për kryezot duke i paguar një haraç të vogël, por të gjitha këto i shkuan kot. Duke prashikuar se me shirat e vjeshtës dhe me afrimin e dimrit gjendja e ushtërisë së tij do të keqësohej, Sulltan Murati II e ngriti rrethimin e Krujës më 26 të Tetorit 1450 dhe, i ndjekur prej Skënderbeut gjer përtej kufijvet, u kthye i mundur e i trishtuar n'Adrianopojë ku vdiq pas disa muajsh.
Kjo ishte fitorja m'e shkëlqyer që Skënderbeu me ushtërinë shqiptare kishte korrur deri atëhere. Sulltan Murati II që kish njohur gjatë tridhjetë vjetëve ngadhënjime pas ngadhënjimesh, që dërrmoi Gjon Huniadin në Varna dhe në Kosovë, iku i mundur dhe i turpëruar përpara forcës shqiptare të kumanduar prej Skënderbeut. Lajmi u përhap si vetëtima anë e mb'anë Evropës dhe ngjalli kudo gëzim e shpresa të reja. Skënderbeu u kthye në Krujë në kulmin e triumfit e të lavdisë, i brohoritur e i nderuar si heronjt e vjetërsisë klasike. Pozita e tij këtë radhë u forcua më tepër se kurrë jo vetëm në Shqipëri brenda, po edhe n'Evropë ku zu të shikohej si mprojtësi i Krishterimit dhe si gjenerali m'i madh i kohës. Papa Nikolla V, Alfonsi V i Napolit, Duka i Burgonjës, Mbreti i Hungarisë, Republika e Raguzës i dërguan ambasadorë për ta përgëzuar. Nga të gjitha vendet e Evropës nisën të vinin vullnetarë për të shërbyer nën urdhërat e burrit famëmadh.
Populli shqiptar njohu në Skënderben kryekumandarin e shquar, kryetrimin e pashoq, prijësin e vërtetë të tij. Gjergj Araniti u afrua dhe i dërgoi përsëri ndërmjetës për martesën me të bijën, Donikën, duke i premtuar një pajë më të madhe. Skënderbeu këtë herë s'kishte sesi t'a shtynte për më tutje, dhe martesa u bë më 26 të Prillit 1451.